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2024年开年，小核酸药物凭借2笔海外BD强势步入投资者视野。
1月3日，瑞博生物及瑞博国际研发中心宣布与勃林格殷格翰达成合作协议，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，潜在总交易金额超过20亿美元。
1月7日，舶望制药与诺华签订两份独家许可（金麒麟分析师）和合作协议，向诺华授权一项1/2a期心血管管线的海外权利、一项1期心血管管线的全球权利，以及不超过两个其他靶点心血管管线的选择权。舶望制药将获得1.85亿美元的首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。
近年来，国内创新药投资遇冷，企业现金流变得尤为重要，以License-out形式让渡部分权益以期实现合作开发等成为越来越多创新药企的选择。通常而言，相关许可协议包括了首付款及后续利润分配方案。由于首付款多为一次性支付且不可退回，因此首付款金额相对真实地反应了海外企业对于管线的价值评估。
如果说瑞博生物与勃林格殷格翰的合作并未引发较大波澜，那舶望制药与诺华1.85亿美元首付款的BD协议则是正式将小核酸药物推入了风口浪尖。默沙东、百时美施贵宝、辉瑞等跨国医药巨头批量“扫货”国产ADC管线的盛况是否会再度重演？
什么是小核酸药物
核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，不同于传统的小分子或者单抗药物，其药物成分由序列经过特定设计的核苷酸构成，可以靶向多种蛋白质合成上游的mRNA。而小核酸药物是其中长度较短，碱基少于30nt的一类。
区别于mRNA疫苗诱导细胞产生所需的蛋白质或抗原，激发机体免疫反应。小核酸药物主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，通过与丰富的RNA靶点结合，抑制其翻译或调控，调控蛋白质的表达，从而达到治疗效果。目前，小核酸药物产品类别以ASO、SiRNA为主。
其中，ASO是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达。而SiRNA又称为沉默RNA，是一类双链的短RNA分子，进入人体后可以解旋为两个互补的ssRNA并通过与一系列酶结合形成RNA诱导的沉默复合物。解旋后，一条ssRNA会与内源mRNA结合，并诱导沉默复合物将内源mRNA切割为无法翻译的RNA碎片，进而阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。
对比来看，小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而据资料显示，人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。
同时，人类基因组中，只有1.5%的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中10-15%。而小核酸药物作用于靶基因，因此能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩展靶点的作用范围。
此外，由于不同于小分子药物开发需要大规模化合物筛选，小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应 RNA 片段的合成，继而开展候选化合物筛选和验证，因此具有特异性强、研发周期短的优势。总体而言，小核酸药物在理论上可以调控涉及所有转录过程的RNA，为疾病治疗提供了一种全新的途径。目前，全球已有近19款小核酸药物获批上市。适应症主要涉及杜氏肌营养不良症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、脊髓型肌萎缩症、原发性高胆固醇血症等。
风口将至？投融资及管线数量增长迅猛
通过上文的表述不难看出，小核酸药物的研发涉及多学科、多技术领域。从研发难点来看，在相关学术论文中普遍提到，虽然药物本身的设计并不复杂，但如何实现药物体内稳定性，靶向递送等是长期制约其成药性和临床应用发展的关键性技术难题。
近年来，随着GalNac化学修饰，脂质纳米颗粒（LNP）、AAV、腺病毒载体等底层技术的逐步成熟，国内外医药生物企业纷纷布局小核酸药物研发。国内投融资热度及临床申报数量持续提升。
根据医药魔方投融资数据，2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起，投融资金额近60亿美元，小核酸药物相关的融资事件及金额处于高位。2023年，据不完全统计，共计有12家初创公司完成融资，最高金额超5亿元。
临床申报及受理方面，据insight数据库显示，2020年开始，小核酸药物的申报数量、受理数量显著提升，且呈现出加速放量趋势。2023年申报数量已超180件，获批受理数量约150件。
资料来源：insight数据库
从国外的“他山之石”商业化表现来看，小核酸龙头Sarepta Therapeutics发布公告称预计2023年产品净收入将达到11.45亿美元，其中于6月22日获批用于治疗患有杜氏肌营养不良症的4-5岁儿童患者的AAV基因疗法Elevidys（SRP-9001）销售额达2.004亿美元，销售额远超预期。
国外已有商业化成功案例，底层技术趋于成熟，投融资热度不减，海外BD迎来开门红，小核酸药物研发是否会复制PD-1、GLP-1、ADC药物的研发热潮？从国内上市公司研发布局来看，腾盛博药、恒瑞医药、石药集团等创新药企均已有管线进入临床，但基本处于早期阶段，适应症以癌症及慢性病为主。
